De stad is gebouwd in de 16e eeuw; op 28 maart 1566 werd de eerste steen gelegd. Paus Pius IV gaf ingenieur Fransesco Laparelli opdracht de stad te ontwerpen. De stad werd vernoemd naar Grootmeester Jean de la Vallette († 1568), die in 1565 het eiland met succes tegen een Turkse belegering verdedigde. De stad heeft een uniek laat-middeleeuws centrum met volledig intacte ommuring. Het is de zetel van de Maltese regering en het parlement. Valletta is een belangrijk verkeersknooppunt en heeft een mooie haven. Het centrum telt zo'n 7000 inwoners, maar in het hele stedelijke gebied wonen ongeveer 300.000 mensen